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细数在研的10款镰状细胞病创新疗法

评论: 0 | 发布者: jiazixuan |来自: 新浪医药新闻

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镰状细胞病(SCD)是一种遗传性红细胞紊乱疾病,由于红细胞内血红蛋白存在缺陷导致红细胞僵硬、粘稠、变形性差、扭曲成“C”或“镰刀”状而得名。

由于SCD患者的红细胞变得僵硬和粘稠,流向各个器官的血流会被阻塞,从而造成多器官损害。在美国,大约有7-10万例SCD患者,平均预期寿命为40-60岁。

在某些SCD患者中,尽管成人血红蛋白存在缺陷,但病情却并不那么严重,因为这些患者在成年期会继续产生胎儿血红蛋白(HbF),这是在胎儿期产生的一种血红蛋白,也是新生儿的主要血红蛋白,在出生6个月后,HbF几乎停止,开始产生成人血红蛋白。在成人中,HbF只占总血红蛋白的0.5%。

目前已知促进HbF的产生可以改善SCD的症状。近50多年来,科学家一直在试图了解HbF基因是如何关闭的,以便找到一种能治愈SCD和地中海贫血的药物。

现在,澳大利亚新南威尔士大学科学家Merlin Crossley教授领导的研究团队终于揭开了谜团,发现2个名为BCL11A和ZBTB7A的蛋白通过直接结合HbF基因关闭其表达。此外,研究人员还发现,通过基因组编辑技术CRISPR-Cas9向红细胞引入自然的突变,可提高HbF基因的表达。

尽管在理解SCD机制方面取得了很大进展,但在临床治疗选择方面却非常有限。在Endari(L-谷氨酰胺粉剂)获批之前,羟基脲是SCD患者唯一的治疗选择。Endari由Emmaus Medical公司开发,于去年7月获得美国FDA批准用于5岁及以上SCD患者,该药也是近20年来获批治疗SCD的首个新药。在临床上,另一种常规的SCD治疗方法是输血。

上述提到的这些治疗选择都只是疾病修饰疗法,干细胞移植被证明是目前唯一可治愈SCD的疗法。

由于难以找到匹配的供体,造血干细胞移植疗法也存在着固有的挑战。近年来,随着科学技术发展,已有多家制药企业投身该领域。近日,知名财经网站RTT发文,盘点了一些正在开发SCD创新疗法的公司。

1、Bluebird Bio

Bluebird bio(蓝鸟生物)正在开发一款名为LentiGlobin BB305的基因疗法,通过在体外操作将一种功能性的人β-珠蛋白基因插入患者自身的造血干细胞,然后将这些修饰后的细胞通过自体干细胞移植植入患者体内。

目前,该公司正在法国开展一项I/II期临床研究(HGB 205),在β-地中海贫血及重度SCD患者中评估LentiGlobin BB305的治疗潜力。此外,该公司也正在美国开展一项I期临床研究(HGB 206),评估该疗法治疗SCD成人患者。

HGB 206研究的数据预计将在今年年底获得。

2、CRISPR Therapeutics(CRSP)

CRISPR Therapeutics正在利用其专有的CRISPR/Cas9基因编辑平台开发一种体外疗法,其候选产品为CTX001。自体或自体捐献的细胞直接从患者身上获取,然后在体外利用CRISPR/Cas9引入一个单一的基因变化,之后将这些经过基因编辑的细胞回输至患者体内,提高红细胞中胎儿血红蛋白的表达水平。
CTX001治疗SCD的临床计划于2018年在美国启动。该公司已与Vertex达成了一项合作协议,共同开发CTX001。

3、Global Blood Therapeutics(GBT)

GBT公司正在开发一种口服、每日一次的疗法,药物名为voxelotor(前称GBT440),目前正在进行III期临床开发。一项名为HOPE的III期研究正在评估该药治疗成人和青少年SCD患者的潜力,研究包括A、B两部分。A部分的最新数据预计将在2018年上半年获得,B部分预计将在2019年上半年获得。

此外,GBT也正开展一项II期临床研究(HOPE-KIDS 1),评估该药治疗6-17岁SCD患者的潜力。该研究也包括2部分:单剂量A部分和多剂量B部分(剂量每天900mg和每天1500mg)。

HOPE-KIDS 1研究的完整结果预计将在2018年上半年获得,1500mg剂量的顶线数据预计将在2018年下半年获得。

4、Gamida Cell

Gamida Cell是一家位于耶路撒冷的生物技术公司,正在开发一款治愈性SCD疗法。其产品为Cordln,这是一种冷藏保存的干/祖细胞产品。

目前,Cordln正在一项I/II期临床研究中评估治疗SCD和地中海贫血的潜力。该研究数据预计将在今年12月获得。

5、Imara

Imara是从Cydan Development公司拆分出来的一家制药公司,专注于开发用于SCD及其他血红蛋白病的创新疗法。
该公司的候选药物是IMR-687,是一种选择性血细胞磷酸二酯酶-9抑制剂(PED9i),旨在通过同时减轻细胞的镰状化和血管堵塞发挥作用,这是ACD病理学的深层次原因。

今年2月,Imara启动了一项IIa期剂量递增研究,在成人SCD患者评估IMR-687的潜力,预计将在2019年6月完成。

6、Modus Therapeutics

Modus是一家私人控股的瑞典医药公司,致力于开发治疗SCD的创新疗法。其候选药物为sevuparin,具有抗粘连和抗炎作用。公司正在开展一项II期临床研究,评估静脉输注剂型的sevuparin治疗SCD患者急性血管闭塞性危机的潜力。

该研究预计将在2018年10月完成。

7、诺华

诺华正在开发一款名为crizanlizumab(SEG101,前称SelG1)的实验性SCD药物。该药是一种抗P-选择素抗体,能选择性结合血管内皮细胞和血小板表面的P-选择素,导致P选择素阻断。

crizanlizumab的一项II期研究SUSTAIN已于2016年12月完成,数据显示,与安慰剂相比,该药使镰状细胞疼痛危象(SCPC)年发生率显著降低了45.3%,同时显著推迟了SCD成人患者发生首次SCPC的时间。

目前,诺华正在开展另一项II期研究,在SCD及伴有血管闭塞疼痛事件的成人患者中评估该药的潜力。研究于2017年12月启动,预计将在2020年5月完成。

8、诺和诺德

诺和诺德于今年4月5日与EpiDenstiny达成4亿美元合作,获得了SCD项目EPI01的全球独家权利,进入SCD领域。

EPI01是一种口服复方药,由固定剂量的DNA甲基转移酶1抑制剂地西他滨(decitabine)和胞嘧啶核苷脱氨酶抑制剂四氢尿苷(tetrahydrouridine)组成,具有潜在的增加HbF数量的作用。

美国FDA已授予EPI01罕见儿科病药物资格、快速通道地位、罕见病药物资格。

最近完成的一项I期研究证实,经过8周治疗后,EPI01使SCD患者血液中HbF水平升高,同时安全性良好。

9、辉瑞

辉瑞正在开发一款实验性SCD药物rivipansel,通过皮下注射给药。该药由GlycoMimetics公司发现,辉瑞在2011年获得独家授权。

目前,辉瑞正在开展一项III期临床研究,在住院治疗的6岁及以上SCD患者中评价该药治疗血管危象的潜力,预计将在今年11月完成。

10、赛诺菲

赛诺菲旗下公司Bioverativ正在开发基因修饰自体细胞疗法,用于治疗SCD,其候选产品BIVV-003处于临床前测试。

Bioverativ是一家专注于血友病&血液疾病创新疗法的生物科技公司,于2016年成立,2017年2月从百健分拆独立上市。今年1月,赛诺菲豪掷115亿美元将其收购。

BIVV-003由Bioverativ与Sangamo Therapeutics公司合作开发。Bioverativ计划在今年提交一份实验性新药申请,启动BIVVOO3治疗SCD的I/II期临床研究。

(编辑:贾紫璇)
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